人工合成牛胰岛素突破

胰岛素 2021-12-30 13:40二型糖尿病www.xiang120.com

 1965年9月17日,中国科学工作者经过6年多的艰苦奋斗,在世界上第一个用人工方法成功合成了一种具有生物活力的蛋白质——结晶牛胰岛素,这是当时中国科学家在基础科学领域取得的顶尖成就。这一成果打破了1956年英国《自然》杂志评论文章所说“人工全合成牛胰岛素还不是近期所能做到的”预言,在世界上引起极大轰动。

人和动物膜脏内有一种岛形细胞,分泌出的激素叫胰岛素,具有降低血糖和调节体内糖类代谢的功能。胰岛素的分子具有蛋白质所特有的结构特征,被公认为典型的蛋白质。蛋白质是生物体内不可缺少的物质,是人类生命活动最重要的物质基础。在人体细胞中,蛋白质约占三分之一,成年人体内平均约含蛋白质16.3%,皮肤和骨骼肌中约占80%,血液中约占5%,其总量仅次于水分。生命活动主要通过蛋白质来体现。因此,蛋白质研究一直被喻为破解生命之谜的关节点,而攻克人工全合成蛋白质成为各国科学家的一个重要研究课题。
1948年,英国生物化学家桑格(Fredrick Sanger)选择了一种分子量小,但具有蛋白质全部结构特征的牛胰岛素作为实验的典型材料进行研究。1952年搞清了牛胰岛素的G链和P链上所有氨基酸的排列次序以及这两个链的结合方式。次年,他宣布破译出由17种51个氨基酸组成的两条多肽链牛胰岛素的全部结构。这是人类第一次搞清一种重要蛋白质分子的全部结构。桑格也因此项成果荣获1958年诺贝尔化学奖。
我国的牛胰岛素研制工作开始于1958年8月。刚刚成立的中国科学院上海生物化学研究所的王应睐、曹天钦、邹承鲁、钮经义、沈昭文等科学家,提出了“世界上第一次用人工方法合成的蛋白质在中华人民共和国实现”的宏伟目标,并开始进行艰苦的创造性的科学研究。
 
1958年12月底,人工合成牛胰岛素课题正式启动。中国科学院上海生化研究所考虑到工作难度、工作量问题,并且本单位缺乏有机合成经验,人手又不够,所以课题的首倡者就先后请求与中国科学院上海有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。北大抽出了一些人员参加此项研究,虽说有些人没有亲临上海的实验现场,但他们也在备战过程中,为此“输了血”。上海生化所建立了由邹承鲁、钮经义、曹天钦、沈昭文等科学家分别负责的5个研究小组。北京大学的邢其毅教授、张涛教授和陆德培等4位青年教师、季爱雪等4位研究生一起,带领有机专业的10多名应届毕业生展开研究。他们各带一批年轻的科研人员,分头探路。因此,这场人工合成牛胰岛素的奋战,也被称为“大兵团合作”。
胰岛素分子由A、B两条链组成,A链有21个氨基酸,两条链通过两个二硫键连在一起。胰岛素分子还具有空间结构,也就是说它的肽链能有规律地在空间折叠起来,具有空间结构的胰岛素分子还可以整齐地排列起来形成肉眼可见的结晶体。人工全合成牛胰岛素,首先要把氨基酸按照一定的顺序联结起来,组成A链、B链,然后再把A,B两条链连在一起。这是一项复杂而艰巨的工作。
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按照分工,有机化学研究所和北京大学化学系负责合成A链,生物化学研究所负责合成B链。经过周密研究,他们确立了合成牛胰岛素的程序。合成工作分三步完成:第一步,先把天然胰岛素拆成A、B两链,再把它们重新合成天然胰岛素结晶,并于1959年突破了这一难题,重新合成的牛胰岛素是同原来活力相同、形状一样的结晶。第二步,在合成了胰岛素的两条链后,用人工合成的B链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得了成功。第三步,把经过考验的半合成的A链和B链相结合。
“大跃进”年代的痕迹也影响到了人工合成牛胰岛素的研究,甚至出现了中科院上海生化所、北京大学化学系、复旦大学生物系3个单位先后向学部大会献礼,都宣布自己初步合成人工牛胰岛素B链、A链以及B、A二链。上海生化所所长王应睐意识到这种重复性研究方式不起什么效果,他的提议得到同意后,大兵团合作告一段落。
1963年中科院再次开始人工合成牛胰岛素的研究,研咳嗽本醯搅20多人。在以后几年的时间里,20多位科学家废寝忘食、夜以继日地工作。他们不断总结经验、肯定成绩,发扬团结协作的精神,在经历600多次失败、经过200多步的化学合成后,1965年9月17日世界上首批人工方法全合成的牛胰岛素晶体,在新中国科学家手中诞生了。
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1965年11月,国家科学技术委员会在上海举行了牛胰岛素人工全合成科研成果的国家鉴定。由中科院副院长具有训任主任委员、高教部科研司司长吴衍庆任副主任委员,王应睐、邹承鲁、曹天钦、童第周等26位著名科学家组成的国家鉴定委员会,对人工全合成牛胰岛素的研究成果进行了科学鉴定。他们在对该项研究工作的设计方案、试验方法、原始数据及逻辑推理等方面进行严格审查和严肃学术讨论的基础上,得出鉴定结论,高度肯定了此项科研成果,证明人工全合成牛胰岛素具有与天然牛胰岛素相同的生物活力和结晶形状。这是世界上第一个人工全合成的蛋白质,标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途中,迈出了关键性的一步,其意义与影响是巨大的。
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1965年12月27日,《人民日报》发表了一篇社论,宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素"。
瑞典乌普萨拉大学生物化学研究所所长、诺贝尔奖获得者、诺贝尔奖委员会主席蒂萨利乌斯(Tiselius)1966年3月到上海生化所参观胰岛素研究工作时说:“美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的国家未能合成它(指胰岛素),也不敢去合成它。你们没有这方面的专长和经验,但你们合成了,你们是世界第一,这使我很惊讶。”
蒂萨利乌斯回国后给曹天钦教授来信,又一次表达了同样的赞叹之情。他在归国途中恰逢我国第三次核试验成功,他就此事答瑞典记者问时说:“核能力说明了中国的进展,但更有说服力的是胰岛素。因为,人们可以在书本中学习制造原子弹,但不能从书本中学习制造胰岛素。"1979年,我国人工合成牛胰岛素研究集体代表钮经义曾被杨振宁等科学家推荐为诺贝尔化学奖候选人。1982年,这项研究成果获得国家自然科学一等奖。
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人工全合成牛胰岛素的成功,在国际国内产生了深远的影响。这一成果促进了生命科学的发展,开辟了用人工合成方法研究蛋白质结构与功能的新阶段,推动了我国胰岛素分子空间结构和胰岛素作用原理的研究,使我国的胰岛素研究形成了具有中国特色的体系,并培养了一批优秀的蛋白质和多肽的研究人才。成功合成牛胰岛素也为我国蛋白质的实际应用开辟了广阔的前景,为多肽合成的制药工业打下了牢固的基础。直至今日,胰岛素一直作为治疗糖尿病的特效药物被广泛应用。
2000年,中国科学院上海生物化学研究所将记载着人工全合成牛胰岛素这项辉煌成果的部分科研档案捐赠给中国革命博物馆(现中国国家博物馆),其中包括人工全合成牛胰岛素实验记录、《合成胰岛素惊厥法测定结果》报告(即活力检测报告)和由吴有训、王应睐等22位科学家亲笔签名的该项成果国家鉴定书。在长达6年的科学攻关中,科学家们完成了大量精细的实验,写下了难以计数的实验记录,这10页实验记录和活力检测报告,仅仅是数以万计的实验记录的一小部分,它记载了实验取得成功的关键时刻。第209210号记录纸记录了从最后一步合成工作到获得牛胰岛素结晶的实验经过。第211、217-1记录了检测人工全合成牛胰岛素结晶活力的过程和结果。第213到217记录了9月21日开始进行重复试验的过程和结果。第213到217记录了9月21日开始进行重复试验的过程。这次重复试验再次获得了具有生物活性的牛胰岛素蛋白。这些记载着中国科学家热爱祖国、献身科学事业、奋勇攀登世界科技高峰顽强拼搏精神的科研档案,作为历史的见证,将永载史册。
 
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