逆转T细胞精疲力竭改进抵抗癌症和病毒感染的免疫疗法

在一项激动人心的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的科研团队揭示了T细胞“精疲力竭”的奥秘。这项研究深入了T细胞如何在攻击癌细胞或病毒等入侵者时失去活力。这一发现对于理解接受免疫疗法治疗的病人为何会出现无反应或病情反复的现象至关重要。研究人员在病毒或癌症的临床前模型系统中发现，一种常用的化疗药物竟然能够逆转T细胞的精疲力竭状态。这项成果为开发更高效、更持久的免疫疗法提供了新的希望，相关研究成果已发表在Cell期刊上。

这篇文章的通讯作者是圣犹大儿童研究医院的免疫学家Ben Youngblood博士。他的团队深入了免疫检查点阻断疗法为何会失效的原因。在这种疗法中，患者通过药物治疗来解除对T细胞的抑制，使T细胞能够杀死病毒感染细胞或肿瘤细胞。Youngblood博士指出，T细胞的精疲力竭是这一疗法中的一个重大障碍。

他说：“T细胞精疲力竭的临床意义巨大。当肿瘤患者来到诊所时，他们体内的应对肿瘤的T细胞可能已经长时间接触肿瘤抗原。这可能是为何免疫疗法在很多患者中失效的原因他们的T细胞已经精疲力竭或受到稳定的抑制。”

在临床前研究中，Youngblood团队了病毒感染和肿瘤导致T细胞精疲力竭的机理。他们发现，一种所谓的“表观遗传程序”是抑制T细胞对肿瘤抗原反应能力的罪魁祸首。在一系列实验中，他们发现这种T细胞精疲力竭程序能够传递给连续几代的T细胞，并且涉及一个被称为DNA甲基化的关键表观遗传过程。即使在没有接触触发抗原的情况下，这种精疲力竭程序也会持续存在。

Youngblood和他的同事们发现这种精疲力竭过程是这些T细胞固有的。这一发现对免疫疗法产生了重大影响，尤其是在对病人的T细胞进行基因改造以抵抗癌症，然后将其重新注入体内的领域。当Youngblood团队使用一种广泛使用的免疫检查点抑制剂PD-1处理这些T细胞时，他们发现这种药物并不能消除这种表观遗传精疲力竭程序。Youngblood博士说：“这一发现表明，至少对于这种特定的药物来说，其治疗效果可能是短暂的，疾病容易复发。”

当Youngblood团队使用化疗药物地西他滨处理患有肿瘤的小鼠时，他们的T细胞表现出了增强的功能。地西他滨通过抑制表观遗传DNA甲基化关闭开关来发挥作用。Youngblood博士解释说：“我们发现这种治疗能够逆转精疲力竭状态。当我们用PD-1处理这些小鼠时，他们的T细胞活跃增殖，并恢复了活力。”这些研究人员发现，这种增强的T细胞增殖与对肿瘤生长显著的控制密切相关。这些发现表明，将表观遗传重编程与免疫检查点抑制相结合可能会增强治疗效果。

Youngblood博士强调，这些发现对于治疗慢性感染（特别是HIV感染）具有重要意义。他指出：“我们知道HIV感染者的T细胞会变得精疲力竭。”通过深入了解T细胞的精疲力竭机理并开发新的治疗方法，我们有望为那些遭受慢性疾病困扰的患者带来更好的治疗选择。尽管当前已有极为有效的药物能够将HIV病毒载量降低到无法检测的水平，但这种治疗费用高昂，且无法彻底根治疾病。我仍抱持着乐观的态度，因为免疫系统最终有可能为我们带来HIV感染的治愈之道。我们当前的发现，正代表着迈向这一目标的重要一步。

Youngblood博士及其团队通过小鼠病毒感染模型和肿瘤模型的实验取得了这些重要发现。他们发现了一种表观遗传的疲劳程序，这种程序在小鼠体内产生了显著的影响。现在，他们正在努力这种现象在人类疾病中的表现，以期确定是否存在类似的影响。

这一发现为我们理解HIV感染和免疫系统提供了新的视角。通过深入研究这种表观遗传疲劳程序，我们有望揭示免疫系统在面对HIV等病原体时的深层机制。这一研究不仅有助于我们理解HIV如何影响人体，而且还可能为我们提供新的治疗策略和方向。

我们的研究正处于关键阶段，尽管这一道路充满了挑战，但我们深信，只要我们坚持不懈，勇往直前，最终一定能够找到治愈HIV的方法。我呼吁更多的人关注这一研究领域，支持我们的研究，共同为战胜HIV这一全球性的挑战而努力。这一发现是我们迈向治愈HIV的重要一步，但我们还需继续努力，以实现最终的胜利。