科学家阐明癌细胞对抗癌药物产生耐受性的新型分子机制！

介绍结直肠癌治疗新奥秘：非遗传性的西妥昔单抗耐药性背后的新发现

随着医学的深入发展，我们对于癌症的认知也在不断加深。结直肠癌，作为美国相关死亡的第二大原因，其治疗过程中的耐药性一直是研究的热点问题。其中，针对抗表皮生长因子受体（EGFR）的疗法，如西妥昔单抗和帕尼单抗，虽然为晚期患者带来了希望，但其耐药性问题依然令人头疼。近日，范德堡大学医学中心的研究人员在Nature Medicine杂志上发布了一项重大发现，揭示了癌细胞对西妥昔单抗产生耐药性的新型非遗传性原因。

医学博士Robert Coffey解释道：“我们的研究就如同在灯柱下观察一样，除了基因之外，还发现了癌细胞的另一个耐药机制一种表观遗传学模式。”这种耐药性的发现并非基于传统的基因突变理论。研究者们利用先进的3D细胞培养系统来模拟真实环境，研究细胞对西妥昔单抗的反应。最初敏感的细胞在经过四个月的药物接触后，逐渐出现了耐药性的细胞克隆。研究者们深入这些细胞，评估其与西妥昔单抗耐药性相关的基因变化，但并未发现任何已知的遗传突变。

随着研究的深入，研究者们发现了一种名为MIR100HG的长链非编码RNA的表达水平在增加。与此两种microRNAsmiR-100和miR-125b的表达水平也显著上升。这些RNA并不直接编码蛋白质，但它们通过复杂的表观遗传学过程调节基因的表达。进一步的研究表明，miR-100和miR-125b共同抑制了Wnt信号通路的五个负向调节基因。移除这些“制动器”后，Wnt信号强度增加，促进了细胞的增殖。当研究人员使用特定的抑制剂阻断Wnt信号通路时，他们成功恢复了癌细胞对西妥昔单抗的反应性。

更令人振奋的是，在对接受西妥昔单抗治疗并产生耐药性的结直肠癌患者肿瘤样本进行检测时，研究人员发现，相当一部分患者体内存在相同的表观遗传学变化。这一发现揭示了癌细胞可能使用的一种广泛机制通过增强Wnt信号的表观遗传学调节来克服EGFR信号通路的封锁。这为未来的治疗提供了新的思路：结合使用一种能阻断Wnt信号的药物和西妥昔单抗，可能会大大提高治疗效果。

尽管目前尚未有药物能有效阻断Wnt信号通路，但研究人员正在积极试验各种Wnt抑制剂。Coffey及其同事正在使用3D培养系统深入研究其他结肠癌细胞系对药物产生耐药性的机制。初步研究结果显示，一种新型策略选择性引入microRNAs的阻断剂，可能使携带KRAS突变的结肠癌细胞系重新对西妥昔单抗敏感。这一领域的研究前景令人充满期待，我们期待着更多突破性的进展能为患者带来福音。