新型药物普乐沙福或能有效阻断癌症对抗血管生成疗法的耐受性

近日，在国际杂志PNAS上发表的一篇研究报告中，来自麻省总医院的研究人员取得了一项重大突破。他们发现了一种新型策略，旨在提高血管生成抑制剂的效率。这项研究发现，一种已被FDA批准的药物可能通过阻断新血管生成，帮助有效抵御疾病。在此之前，研究人员已在早期的研究中阐明了抗血管生成疗法如何干扰机体免疫反应的具体分子机制。如今，他们进一步描述了一种新的途径，通过诱导产生免疫抑制的微环境来发挥作用，而这一通路可能被上述药物所阻断。

医学博士Dai Fukumura指出，VEGF信号通路是抗血管生成药物的主要靶点。当阻断这一信号通路时，可能会限制其在患者身上的生存效益，这可能与患者机体的耐受性产生有关。这项新研究通过揭示一种此前未知的对抗血管生成疗法产生耐受性的机制，为提升癌症患者的治疗效果提供了快速且可行的策略。

此前，另一项研究成果在国际杂志the Journal of Clinical Investigation（JCI）上发表。研究人员发现，血管生成抑制剂疗法可能促进单核细胞和中性粒细胞在肿瘤微环境中的积累。特别是名为非典型的单核细胞的早期浸润，能够诱导中性粒细胞的迁移以及抑制T细胞增殖的因子的表达，从而阻断机体的抗肿瘤免疫反应。这一发现揭示了肿瘤逃避机体免疫杀伤的一种新机制。

在JCI的这篇文章中，研究人员还介绍了一种能够阻断机体免疫抑制通路的基因疗法。这种疗法在改善结直肠癌小鼠模型的治疗方面显示出潜力。目前尚未有能够直接靶向该通路的药物可用。于是，研究人员开始寻找这样的药物，并最终将焦点锁定在CXCR4受体及其结合的CXCL12分子上。他们在使用抗VEGF疗法治疗的直肠癌患者的肿瘤样本中观察到这两种分子的高水平表达。由于CXCR4/CXCL12通路对机体免疫系统具有调节作用，包括典型的单核细胞等，研究人员开始该通路在非典型单核细胞调节中的潜在作用。

当研究人员证实了抗VEGF疗法能够增加结直肠癌小鼠模型中CXCR4和CXCL12分子的表达水平后，他们进一步检测了FDA已批准的药物CXCR4抑制剂普乐沙福（AMD3100）在阻断该通路的效果。结果发现，加入AMD3100后能够显著增强抗VEGF疗法的效用，并减缓其诱导的T细胞水平下降的表现。研究者指出，AMD3100能够破坏抗VEGF疗法所诱导的先天性免疫细胞的积累，而且不会影响到这些重要细胞的基础水平，这有助于推动研究成果向临床实践的有效转化。

研究者Fukumura表示，非典型单核细胞在结直肠癌中的免疫抑制角色研究可能为其他类型癌症和炎性疾病的研究开辟新的道路，并有望帮助开发出更多新型治疗手段。这项研究不仅为我们提供了一种新的治疗策略，而且还为未来的研究提供了丰富的思路与方向。