重磅！免疫疗法有望攻克难治乳腺癌

近日，一则新闻在朋友圈内引起广泛关注，耶鲁大学的陈列平教授等五位免疫疗法领域的先驱荣获了沃伦阿尔珀特奖。与此另一则关于肿瘤免疫疗法的突破也吸引了众多目光。来自澳大利亚的一支科研团队，在小鼠模型中发现了针对肿瘤免疫疗法治疗的关键突破口，这一重要成果更是登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面。

乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌，已成为全球女性健康的重大威胁。随着生活环境的改变和寿命的延长，每八名女性中就有一名可能面临乳腺癌的困扰。而这类疾病的一大难题在于，许多患者在确诊时已进入中晚期，常规的治疗手段效果有限。这时，人们不禁将目光投向了新兴的肿瘤免疫疗法。

那么，何为肿瘤免疫疗法呢？其背后的原理引人深思。目前，两类肿瘤免疫疗法药物备受瞩目：一类是靶向CTLA-4蛋白的药物，另一类则是靶向PD-1/PD-L1通路的药物。它们共同被称为“免疫检查点抑制剂”。顾名思义，免疫检查点是一保护机制，防止免疫系统过度激活而攻击自身细胞。一些肿瘤细胞却会利用这一机制逃避免疫系统的监控。

这类药物的作用机制在于擦亮免疫细胞的双眼，使其不被肿瘤所迷惑，从而激活对肿瘤的杀伤能力。在多种癌症中，这些药物已证实了其疗效，并有多款新药获得美国FDA的批准上市。在乳腺癌治疗上，这类疗法的进展却不尽如人意。

研究人员提出假设：在其他癌症中，肿瘤细胞会产生大量新突变，吸引免疫细胞的注意。但在乳腺癌中，尤其是三阴性乳腺癌，其肿瘤细胞极少带有过量突变，难以引起免疫细胞的关注。幸运的是，三阴性乳腺癌与BRCA突变之间存在关联。BRCA突变会影响DNA的自我修复，增加患癌风险，好莱坞女星安吉丽娜朱莉正是因此采取了预防性手术。

在此背景下，一些读者可能已察觉到三阴性乳腺癌的治疗关键：虽然乳腺癌难用免疫疗法治疗因其缺乏新突变，但带有BRCA突变的三阴性乳腺癌，其DNA发生突变的概率上升，这可能使免疫细胞更关注肿瘤。为了验证这一思路，研究人员开展了大量实验。

他们从小鼠模型中分离出罹患三阴性乳腺癌的样本，发现带有BRCA1突变的患者肿瘤中浸润性T细胞数量更多，表明免疫系统对这些肿瘤的反应更为强烈。这些浸润性T细胞数量的增加与PD-1、CTLA-4等关键基因的表达呈正相关。这些数据为使用肿瘤免疫疗法治疗三阴性乳腺癌提供了有力证据。

为了进一步验证假设，研究人员在罹患三阴性乳腺癌的小鼠中注射了抗PD-1的抗体以及抗CTLA-4的抗体。然而实验结果却不尽如人意。但这并不表示研究就此止步。科学家们仍在积极寻找突破点，以期未来能为乳腺癌患者带来更有效的治疗方法。在对比实验中，原本期待肿瘤免疫疗法能在小鼠身上取得显著成效，然而生存率并未出现预期的变化。这一结果令研究人员陷入了深思：是剂量不足，还是缺失了某些关键因素，又或是这个假设本身就存在误区？参考过往的资料，他们发现了一个可能的解释乳腺癌的标准疗法中，顺铂化疗扮演着重要角色。这种结构简单却效果显著的分子，在多种癌症化疗中都有出色表现。学术界普遍认为，化疗消灭的肿瘤细胞会释放抗原到血液中，这一过程有利于免疫细胞的识别，从而增强免疫疗法的功效。看来，针对某些难以治愈的乳腺癌，单纯依赖免疫疗法可能并不足够。

进一步的带来了令人振奋的结果。当把顺铂化疗与抗PD-1的抗体、抗CTLA-4的抗体结合使用时，三阴性乳腺癌的小鼠病情得到了显著的控制。这一效果明显优于仅使用顺铂化疗或单独使用两种免疫疗法抗体药物。有趣的是，这种良好的疗效依赖于这三种因素的共同作用。尝试仅使用顺铂化疗结合抗PD-1的抗体，或者顺铂化疗结合抗CTLA-4的抗体，并未取得显著的疗效，小鼠的生存率与仅使用顺铂化疗时相差无几。

“与其他类型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌无法从靶向疗法中获得类似的生存率改善。”这项研究的主要负责人之一Geoffrey J. Lindeman教授表示，“我们的研究结果显示，将抗PD-1、抗CTLA-4的免疫疗法与化疗相结合，能够有效抑制与BRCA1突变相关的肿瘤生长，并显著延长实验室模型动物的生存期。”

研究人员坚信，这一研究为临床试验中患者治疗提供了新的启示。将多种肿瘤免疫疗法与化疗相结合可能带来更好的疗效。当前，在关于三阴性乳腺癌治疗的临床试验中，仅有少数涉及抗PD-1药物与抗CTLA-4药物的结合使用，仍具有广阔的开发空间。展望未来，这一领域的发展前景充满希望。这一突破性的研究不仅为三阴性乳腺癌患者带来了希望，也为其他癌症的治疗提供了新的思路和方法。