研究揭示出致癌基因调控

在一期《癌细胞》杂志的报道中，波士顿Beth Israel Deaconess医学中心（BIDMC）的科学家们取得了一项关于上游基因的突破性发现，这一发现聚焦于调控致癌基因MDM2的基因。这项研究深入了p53细胞信号传导路径，揭示了可能有助于杀死肿瘤的全新药物靶标。

科学家们发现，MDM2基因并不简单地对致癌基因起到“通断”开关的作用，而更像是一个调光器开关，对外部环境变化高度敏感。这项发现指出，我们面对的是一个更为复杂的信号传导路径。

p53被誉为基因组的卫士，是身体防止肿瘤发生的重要防线。在50%的癌症病例中，p53的功能会出现问题。它通过暂停正常细胞分裂周期，为修复日常环境攻击造成的DNA损伤留出时间，从而预防癌症的发生。如果损伤过于严重无法修复，p53将触发细胞死亡。

Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛大学医学院的病理学助理教授Wenyi Wei解释道，p53的存在像是一种“阴阳”平衡。当DNA受到破坏时，MDM2会后退，允许p53进行修复工作；而当MDM2重新出现时，p53则消失，细胞周期恢复正常。MDM2过多会完全抑制p53的功能，削弱其预防癌症的能力。

在这项研究中，Wei及其团队发现MDM2并非简单地逐渐消失，而是通过一系列酶的联合作用积极降解。其中一个关键酶是酪蛋白激酶I（CKI），当细胞探测到DNA损伤时，它会激活CKI。CKI让MDM2磷酸化，这一过程会引发beta-TRCP1酶对MDM2的破坏。这一过程就像是给MDM2贴上“垃圾”标签，随后26S蛋白酶体将其清除，从而释放出p53进行DNA修复工作。

有趣的是，Wei发现仅仅依靠CKI对MDM2应用磷酸化标记并不足以保证beta-TRCP1破坏这种蛋白质。这一机制更像是一个调光器开关，而非简单的通断开关。研究团队发现了17到23个磷酸化位点，这些位点就像是蛋白质上的“垃圾”标签。“看起来细胞想要适应环境，”Wei说。

这项研究为DNA损伤后MDM2如何被蛋白质降解所调控提供了重要线索。虽然长期以来人们知道p53被激活，但其背后的机制一直不太清晰。哈佛大学医学院副教授William Hahn表示，这些发现可能为开发新的治疗方法提供了方向。

由于半数以上的肿瘤表现出p53的不足，一种现有的治疗策略是抑制肿瘤细胞的MDM2，从而让p53进行修复工作或摧毁无法修复的细胞。这项新研究提供了一种更深入的理解方式，为走向这个信号传导路径的上游、促进CKI提供了新的治疗可能性。Wei猜测增加CKI的浓度可能减少MDM2并释放p53。他表示：“我们可能需要研究临床肿瘤样本，以了解CKI或beta-TRCP1是否在不同类型的癌症中存在变异。”如果这些变异被确认，它们可能作为癌症风险的生物标记，鼓励患者采取预防措施。

Wei的研究目前主要集中在细胞培养和小鼠研究上，他计划继续DNA损伤如何诱导p53修复路径。结合近期发现的细胞p53涨落脉冲，Wei希望更深入地理解这一现象。“这并不是简单的p53浓度高低问题，”他说，“细胞的动态一直在变化。”这项研究为未来的癌症预防和治疗提供了新的思路。