沈琳教授：2018年度结直肠癌进展盘点，值得收藏！
前沿：消化道肿瘤的一线免疫治疗与化疗联合靶向治疗
文丨王正航 王晰程 李健 沈琳 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
来源丨医学界肿瘤频道
随着医学研究的深入，免疫治疗逐渐成为一线治疗消化道肿瘤的新方向。但在实际应用中，我们面临着诸多挑战。
目前，关于免疫检查点抑制剂在错配修复蛋白功能缺失（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）结肠癌一线治疗中的疗效数据仍然有限。Checkmate-142研究尝试了纳武利尤单抗（Nivolumab）与Ipilimumab的联合方案，虽然客观缓解率（ORR）达到60%，但不良反应亦不可忽视，其发生率高达16%。尤其值得一提的是，通过调整Ipilimumab的剂量，我们观察到不良反应有所减少，这一调整对于临床应用的推广具有重要意义。
dMMR/MSI-H在转移性结肠癌（mCRC）中的占比仅为5%，对于剩下的大多数患者，单药免疫治疗的效果并不理想。那么，如何联合其他治疗手段以提高疗效呢？前期的研究提示，免疫治疗与抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗或MEK抑制剂的联合，可能有助于改善免疫抑制状态。近期的MODUL和IMBlaze370研究并未达到预期的效果，这为MSS结直肠癌的免疫治疗之路带来了更大的挑战。
对于不适合免疫治疗的患者，一线治疗该如何选择呢？化疗联合靶向治疗成为了一种重要的选择。例如，FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）+贝伐珠单抗的方案在ORR、PFS和OS方面表现出优势。但如何平衡初始三药与序贯两药的选择，仍是未解之谜。TRIBE2研究为此提供了一些线索，但三药联合带来的高毒性仍是一个挑战。VOLFI研究则发现，三药化疗联合靶向治疗如帕尼单抗，对于RAS野生型CRC具有显著疗效，但也伴随着较高的不良反应。
我们在消化道肿瘤的一线治疗时，既要追求疗效，也要考虑患者的耐受性和生活质量。免疫治疗、化疗和靶向治疗的联合，为我们提供了多种可能的方向，但每一个方案都需要在实际应用中不断验证和优化。在实际治疗中，我们需要根据患者的具体情况，如身体状况、耐受性、肿瘤特性等，进行个体化的治疗方案设计。而这正是医学的魅力所在，也是我们所面临的挑战。针对BRAF突变的患者，由于其生物学行为较差，我们推荐采取强烈的治疗措施。对于肿瘤负荷量大、发展迅速的患者，可以考虑采用三药化疗联合EGFR单抗的治疗方案，以迅速控制肿瘤、减轻症状。尽管这一方案能够迅速产生效果，但由于未能改善患者的生存状况，因此在应用时需要慎重考虑。目前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）建议考虑使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的方案。今年在Annuals of Oncology上发表的TRIBE研究回顾分析显示，BRAF突变的右半结肠癌患者可能从这一治疗方案中获益更多。
关于抗EGFR治疗后的维持治疗策略，对于一线抗EGFR治疗失败的患者，如何选择后续治疗目前仍缺乏充分的证据。MACRO2 TTD研究（II期）等研究显示，西妥昔单抗在某些情况下不劣于化疗方案。对于一线使用抗EGFR治疗未PD的患者，目前存在多种维持治疗策略，包括继续使用抗EGFR+化疗维持、换用抗VEGF+化疗维持、单纯化疗维持以及暂停治疗等。由于现有证据较少且主要来自西方人群，因此最优的维持方案仍需进一步。
在二线及后线的靶向治疗选择方面，对于一线贝伐珠单抗失败的情况，UNICANCER PRODIGE18研究显示继续使用贝伐珠单抗可能具有延长PFS和OS的趋势。而对于RAS/BRAF野生型的患者，贝伐珠单抗进展后靶向治疗的选择则缺乏定论。抗EGFR失败后的选择也是一个尚未解决的问题，需要更多的临床数据和基础研究来指导治疗决策。
在少见靶点的治疗策略方面，对于抗HER2治疗，并非所有HER2扩增的患者都能从抗HER2治疗中获益，只有基因拷贝数较高的患者才有可能从中获益。随着诊断技术和药物研发的进步，一些少见变异如NTRK基因融合也成为了结肠癌的治疗靶点。LOXO-101（Larotrectinib）是一种被FDA批准用于NTRK基因融合的实体瘤的药物。
针对这些复杂的治疗选择和策略，我们需要更多的临床数据和研究来指导实践，同时也需要更深入的基础研究来更好地理解这些治疗背后的生物学机制。这样我们才能为患者提供更加精准和有效的治疗方案。癌症治疗的新领域：从基因融合到综合治疗理念的提升
在医疗科技不断进步的时代，我们对癌症的认知和治疗手段也在持续深化和拓展。近日，一项研究在实体瘤领域取得了重大突破，其在全体实体瘤中的有效率达到了惊人的75%。其中，四例患者的故事中，两人病情稳定，两人取得了PR（部分缓解）的显著成果[19]。
在癌症的深层次研究中，NTRK基因融合现象引起了研究者的广泛关注。尽管其发生率极低肠癌中这一基因融合的发生率在国外仅为0.05%-0.31%（3/978），在中国人群中可能稍高，为1.4%[20, 21, 22]。尽管这类基因改变极为罕见，但患者从新的靶向药物中获益却极高，令人不禁对这种特殊类型的基因改变产生更多期待和关注。这类患者更有可能属于MSI-H或肿瘤突变负荷（TMB）更高的情况[21, 23]。对于NTRK融合且为MSI-H的患者，究竟应首选免疫治疗还是靶向治疗？这仍有待更多的临床数据来解答。
在结肠癌的治疗中，新辅助免疫治疗成为了一个研究热点。NICHE研究的成果证明了非转移性肠癌术前使用特定药物的安全性和可行性[24]。特别是dMMR患者的肿瘤在治疗后明显退缩，这为手术困难或需要保留重要脏器的患者带来了希望。围手术期免疫治疗是否能改善生存意义仍是一个待解之谜。对于I-II期的患者，由于其预后良好，可能并不需要围手术期治疗；而对于III期患者，手术前使用免疫治疗似乎更为合理，但同样需要更多证据支持。
在直肠癌的辅助治疗方面，术后治疗的选择主要依据结肠癌研究的外延数据，缺乏针对直肠癌人群的直接数据。ADORE研究为这部分患者提供了新视角，发现对于经同步放化疗后达到ypII-III期的患者，使用特定的辅助化疗方案效果更佳[25]。针对腹膜转移手术切除后的治疗策略也受到了关注。涉及腹膜转移的患者中，肿瘤减灭术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）被认为在某些情况下优于单纯的静脉化疗。但对于HIPEC的必要性，目前尚缺乏明确的答案。
随着ctDNA（循环肿瘤细胞DNA）技术的不断发展，其在肿瘤治疗领域的应用逐渐受到重视。越来越多的证据表明，ctDNA在精准确定需要辅助治疗的人群方面发挥着重要作用。的研究指出，III期结肠癌术后ctDNA的持续阳性与较高的复发风险相关，并且ctDNA的变化可以预测辅助治疗的疗效[27]。随着TNMB时代的到来，我们期待更多基于ctDNA的临床研究来确定其在治疗中的指导价值。
《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》的更新以及全球首个肺转移治疗共识的发布，为我国CRC患者的综合管理带来了新的视野和契机。综合治疗理念的提升不仅代表着技术的进步，更是对患者生命健康关怀的体现。这些新的理念和技术为癌症患者带来了更多的希望和选择。
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