肺癌患者使用PD-1抑制剂，需要注意这十大问题！

在中国，肺癌的发病率和死亡率都高居榜首，令人担忧。初诊的晚期肺癌患者占到了55%，这意味着大多数患者失去了早期根治的机会，而晚期肺癌的五年生存率极低，不到5%。值得振奋的是，免疫治疗的发展为晚期肺癌患者带来了希望。

近年来，医疗领域的热门话题免疫治疗，将晚期肺癌的五年生存率从不到5%提升到了16%，这一成果由美国癌症研究协会年会的数据证实。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期肺癌的“特效”药物。特别是PD-1的出现，其在肺癌治疗中的效果令人瞩目。

目前已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌治疗。其中，Pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab已被批准用于治疗已转移到肺外的肺癌患者。而Pembrolizumab也与化疗联合，被批准作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。最近，durvalumab也被批准用于III期无法手术、放化疗后病情未进展的非小细胞肺癌患者。

那么，哪些肺癌患者适合使用PD-1呢？NCCN指南推荐，当PD-L1表达≥50％且EGFR／ALK／ROS1基因突变阴性的患者，一线可直接选用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，病情进展后可使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。相关研究表明，KRAS基因突变型、EGFR基因正常型以及吸烟者的PD-1效果更佳。

PD-1在肺癌治疗中的临床效果究竟如何？面对致死率第一的肺癌，免疫治疗展现出惊艳的临床数据。在一项研究中，部分肺癌驱动基因阴性患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂进行一线治疗，比起传统化疗，一年总生存率大大提高。二线治疗中的鳞癌和非鳞癌患者使用PD-1也显著延长了生存期并减少了不良反应。

那么，如何预测PD-1的疗效呢？肺癌患者在进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗前，一般会检测患者的特定生物标记物以预测肿瘤免疫治疗的疗效。目前，肿瘤组织的PD-L1表达是主要的生物标记物之一。通过这些检测，医生可以为患者选择最合理的治疗方案。

值得注意的是，PD-L1表达的检测主要聚焦于非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。目前的临床研究显示，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在鳞癌治疗中同样展现出了良好的潜力。PD-L1的表达与治疗效果并不直接相关，鳞状非小细胞肺癌患者无需进行PD-L1检测。

PD-L1虽然是当前主流的生物标记物，但其作为疗效预测单一指标存在不确定性。除了PD-L1，PD-L2、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、γ-干扰素（IFN-γ）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）以及体细胞基因突变负荷和DNA错配修复（MMR）基因缺失等，都可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物。这些领域仍在等待临床研究的进一步。

关于PD-L1表达，它就像肿瘤细胞表面的一面“旗帜”。当PD-1与PD-L1结合时，原本应该攻击肿瘤细胞的免疫细胞可能会将肿瘤细胞误认为是“朋友”，从而停止攻击。研究发现，肿瘤细胞表面PD-L1的表达情况，对于预测PD-1/PD-L1抑制剂的有效性至关重要。在非小细胞肺癌的临床试验中，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可能成为首选治疗方法。

微卫星（MSI）检测也是预测PD-1抑制剂疗效的重要指标。微卫星不稳定性是基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。研究表明，如果肿瘤组织中微卫星高度不稳定，使用PD-1抑制剂的有效率更高。

肿瘤基因突变负荷（TMB）检测也是预测PD-1抑制剂疗效的重要生物标志物。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分的病人接受不同治疗后，有效率和中位总生存期存在显著差异。TMB高低对于预测PD-1抑制剂的疗效具有重要意义。

对于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测，通过免疫组化染色可以观察肿瘤组织中淋巴细胞的浸润情况。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

关于肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗，许多患者误以为PD-1是“神药”，能立即见效。实际上调动人体自身免疫机能对抗癌细胞需要一定时间，一般需要2个月才能生效。及时决策并尽早治疗至关重要。否则，可能会错过最佳治疗时机。

评估的精准性，离不开专业医生的独到判断！

对于生活难以自理的病人来说，当前状况显然已非常严重。他们既无法承受病情迅速恶化的残酷现实，也无法面对药物联用的副作用困扰。我们应将重心放在提高生活质量上。

那么，小细胞肺癌患者能否使用PD-1抑制剂呢？答案是肯定的。如果PD-1表达呈阳性，可以尝试使用帕博利珠单抗。若为阴性，则可选择纳武利尤单抗。综合而言，纳武利尤单抗是小细胞肺癌患者的优选。至于那些寻求更佳治疗效果的患者，还有一个豪华组合纳武利尤单抗联合帕博利珠单抗，只是费用相对较高，超出20万。

谈到PD-1抑制剂的副作用是否严重，是否会引发免疫风暴，实际上，在严格控制的医疗环境下，用药是相对安全的。常见的副作用包括皮疹、发热等，可以通过对症治疗来处理。若出现甲状腺问题，内分泌科医生的会诊将起到关键作用。针对甲亢，可服用抗甲状腺药物；对于甲减，则可补充优甲乐。若出现免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需酌情使用口服或静脉的糖皮质激素。对于病情较重的患者，可能还需要使用环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。发生细胞因子风暴的患者则应及时使用IL-6抗体，如托珠单抗。

在此过程中，用药前的评估至关重要，这需要富有经验的医生来进行。有些人误以为买到药就能像吃靶向药一样简单，其实不然。关键的两个环节在于：用药前的评估和用药期间副作用的处理。这时，好医生的作用凸显无疑，对于持续发烧、乏力且手足无措的患者来说更是如此。未经评估就擅自用药，无异于拿自己的性命开玩笑。

谈及PD-1抑制剂的价格问题，纳武利尤单抗的上市为国内肿瘤患者带来福音的其价格也牵动着国民的神经。根据FDA的批准修改方案，非小细胞肺癌患者按照特定剂量和频率给药，直至病情进展或出现不可耐受的毒性。纳武利尤单抗在美国的定价约为6500美元，一年的治疗成本高达16.9万美元（约合人民币108万元）。虽然国产制药公司的PD-1抑制剂价格可能更为亲民，但关于其实际定价仍有多种猜测。未来随着更多PD-1抑制剂的上市，价格有望大幅度下降，造福更多肿瘤患者。

至于PD-1抑制剂的起效时间，目前的标准方案是：手术或同步放化疗后辅助性使用的患者，建议巩固使用满1年；对于晚期全身转移的患者则建议满2年。越来越多的证据表明，使用PD-1抑制剂满6个月且肿瘤缩小达到完全缓解或部分缓解（肿瘤缩小超过30%）的患者，可以再巩固几次后酌情停药或调整剂量和间隔。

最后关于PD-1耐药的问题，虽然PD-1抑制剂的疗效通常持久，但仍有约30%的患者会出现疾病耐药的情况。克服耐药的关键在于找到耐药的原因并进行针对性的治疗。例如，对于因TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达而产生耐药性的患者，选择PD-1抑制剂联合相应的抑制剂进行治疗是最佳方案。

除了联合治疗方案，我们还可以考虑采用传统的治疗方式，如化疗、放疗、介入治疗、射频治疗以及粒子植入等。这些治疗方法，虽非新药，但在合适的情况下，它们仍能展现出强大的治疗效果。

而更为重要的是，如今有越来越多的证据指向一点：PD-1抑制剂这类免疫治疗药物，应当在患者整体状况良好，肿瘤负荷较小的情况下尽早应用。这种治疗方法为患者提供了新的希望，可能帮助身体更好地抵抗癌症的侵袭。

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