非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展（待续）

关于艾滋病及其治疗药物的

随着全球范围内人免疫缺陷综合征（AIDS）的蔓延，有效控制和治疗HIV感染已成为各国和研究部门的首要任务。HIV是一种RNA指导逆转录病毒，其中HIV-1型在全球占据主导地位。当前的药物研发主要集中于抑制HIV-1型病毒的复制。

在HIV-1的复制过程中，逆转录酶起到了至关重要的作用。这种酶在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成等过程中发挥着核心作用。HIV-1逆转录酶成为抗HIV/AIDS药物设计的重要生物靶点。目前市场上针对这一靶点的药物主要包括核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。

近年来，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）在治疗HIV-1方面取得了显著进展。与核苷类化合物不同，NNRTIs具有独特的开链结构，无法参与DNA合成。它们通过与HIV-1逆转录酶的非底物结合部位结合，间接影响非底物结合部位的构型，从而产生抑制活性。目前，已经涌现出多种NNRTIs，如奈维雷平、地拉韦定和依非韦仑等。

奈维雷平是一种双吡啶并二氮酮类化合物，能有效结合于HIV-1 RT的特定部位，通过阻碍其催化活性来发挥抗病毒作用。地拉韦定则是一种双杂环哌嗪类化合物，能引发HIV-1的耐药变异。为提高化合物的抗耐药病毒株活性，科学家们正在研发一系列新的BHAP类似物。

除了上述已经进入临床的药物外，还有许多处于研发阶段的NNRTIs化合物。例如，HEPT类化合物是一种含有核苷碱基而不含糖环的非核苷类化合物，具有抗病毒活性。近年来，各国科学家正在对HEPT进行结构改造，以寻找更高效、低毒的新药。还有其他类型的NNRTIs正在研发中，如双方杂环基硫脲类化合物等。

针对HIV-1的治疗药物研发正在不断取得进展。尽管面临诸多挑战，如耐药性和副作用等，但科学家们仍在不断努力，以期找到更高效、更安全的治疗方法。我们期待未来能有更多突破性的研究成果，为艾滋病患者带来福音。孟氏团队在研究药物与HIV-1反转录酶（RT）间的构数关系时，基于计算机药物设计技术，选择了HEPT类似物MKC-442作为先导化合物。由于HIV-1 RT晶体结构中存在未被充分填充的疏水性空间，他们巧妙地设计了对奈甲基取代苄基的方案。经过严格的生物活性筛选，发现这类化合物具备显著的抗HIV-1 RT活性。特别是当奈环取代位置发生变化时，化合物8（奈环取代）的生物活性远超过化合物9（β-取代）。其中，1-乙氧甲基-5-异丙基—6—(1-奈甲基)尿嘧啶也表现出良好的活性。

在SGI工作站上进行的对接研究表明，HIV-1 RT与这些化合物之间的相互作用具有方向性。位于HIV-1 RT NNB中的α-取代奈甲基的芳香性，强化了化合物与底物酶之间的疏水性相互作用，从而提高了其活性。构效关系分析显示，奈环仍有进一步优化的潜力。

为了克服HIV-1 RT的多变异特性及其导致的药物耐药性，孟氏团队设计了兼具奈环芳香环和环乙烷柔韧构象的四氢化萘系列化合物（10）。与此他们还合成了一种与HEPT结构类似的DABOs类化合物。这种化合物的分子结构中含有苄基部分和通过氧桥键与尿嘧啶或胸腺嘧啶碱基相连的烷基或环烷基侧链。当嘧啶环2-位侧链氧原子被硫原子取代后，得到硫代DABOs，其抗HIV-1活性增强了近10倍。

当DABOs和S-DABOs的苄基被1-奈甲基取代后，其活性进一步增强。嘧啶环的N-3位烷基化和C-4位的C=O转换为其生物电子等排体C=S会丧失抗HIV-1活性。当1-奈甲基换成2-奈甲基取代时，生物活性略有降低。活性最好的化合物的EC50值达到了微摩尔浓度范围，如化合物13、14、15的EC50分别为1.1μmol/L、0.3μmol/L和1.0μmol/L，其选择性指数也相当可观。

孟氏团队在抗HIV-1药物研发方面取得了显著的成果，为未来的治疗提供了新思路和候选药物。