胃癌转移机理--肿瘤转移抑制基因

理解肿瘤转移抑制基因nm23

在生命科学的中，我们了解到，有一种特殊的基因nm23，它在抑制肿瘤转移方面扮演着关键角色。这一基因最初是由美国国立癌症研究所（NCI）的Steeg等人在1988年在一系列鼠类黑色素瘤细胞的研究中发现的。他们观察到，在具有不同转移能力的癌细胞中，nm23基因的表达水平与肿瘤的转移能力呈现负相关。这一发现为后续研究指明了方向。

nm23基因的基本特性

nm23基因在人基因组中有两个亚型：nm23-H1和nm23-H2。这两个亚型不仅氨基酸序列高度同源，而且分别受独立的调控系统影响。特别是nm23-H1，其与肿瘤细胞转移的关系尤为密切。

nm23蛋白与其他蛋白的关联

nm23蛋白与两类蛋白具有高度的同源性：果蝇的Awd蛋白和大鼠、粘菌的NDPK（核苷酸二磷酸激酶）。这些同源蛋白在细胞发育和信号传导中扮演着重要角色。基于这些相似性，科学家们推测nm23蛋白在正常组织发育中起着至关重要的作用。如果其失活或表达减少，可能会导致一种有利于肿瘤转移的紊乱状态。

进一步的研究表明，nm23蛋白的产物就是NDPK，这是一种广泛存在的酶。NDPK通过一种乒乓机制参与细胞内的多种反应，为微管的聚合和解聚提供必要的GTP。它还可能通过影响细胞骨架来引起细胞运动，并可能通过这种方式来调节大量的G蛋白，介导细胞信号传导，进而参与细胞的发育和肿瘤的发展。

nm23基因与肿瘤转移的关系

某些基因，如ras基因，在激活后可能导致癌细胞的转移。当与Ela基因共同转染时，这种转移能力会受到抑制。研究发现，这种抑制可能与nm23基因的表达有关。当ras与Ela共同转染的细胞中，nm23 mRNA的水平明显升高。这表明Ela基因可能通过促进nm23基因的表达来抑制ras激活的癌细胞的转移。

结论与意义

nm23的神秘面纱：癌症转移的关键角色？

科学家们深入研究了一系列癌症病例，力图解开肿瘤转移的秘密。他们在原发性乳腺癌的研究中发现了nm23的踪迹。利用nm23探针检测了71例原发性乳腺癌的nm23 mRNA水平，结果显示高分化肿瘤的nm23 mRNA水平较高，而淋巴结转移灶的nm23 mRNA则呈现低水平。这一发现揭示了nm23 mRNA水平和患者的整体生存率之间的正相关关系。这些线索暗示了nm23在乳腺癌的淋巴结转移及预后中扮演重要角色，可能是肿瘤转移抑制的关键因素。

在结直肠癌的世界里，nm23也发挥着重要的作用。对于已发生远处转移的结直肠癌患者，nm23基因的缺失已被多个实验室证实。一项前瞻性研究追踪了21例无远端转移的结直肠癌患者，发现其中11例存在nm23-H1基因缺失的患者更容易发生远端转移。已经转移的结直肠癌组织中，除了常见的基因缺失外，还存在其他类型的基因突变。nm23基因突变的检测可以作为预测结直肠癌转移的一个重要指标。

肝癌和黑色素瘤中，nm23同样展现出了它的影响力。利用免疫组化技术，科学家研究了原发性肝癌组织中NDPK的表达，发现原发灶NDPK的表达明显低于癌旁组织，而转移灶的表达更是大幅下降。这表明NDPK的表达与原发性肝癌的转移呈负相关，并且可能是独立的肝癌转移标志。在黑色素瘤中，恶性黑色素瘤的nm23RNA含量明显高于良性黑痣，暗示nm23在黑色素瘤的转移复发中可能发挥了重要作用。

TIMP-1和TIMP-2也在肿瘤扩散中扮演了重要角色。基底膜的突破是肿瘤转移的关键步骤，而胶原是其主要的组成成分之一。高转移性肿瘤细胞可以产生能够降解胶原的Ⅳ型胶原酶。金属蛋白酶抑制物TIMP-1和TIMP-2是胶原酶家族的糖蛋白抑制物。在转移性肿瘤细胞中，TIMP的mRNA表达水平和蛋白活性较低，而转移性肿瘤细胞产生的Ⅳ型胶原酶活性较高。实验表明，通过抑制TIMP-1和TIPM-2的表达或输入重组的TIMP-1，可以抑制恶性肿瘤的转移。这表明TIPM-1和TIPM-2通过抑制金属蛋白酶类的活性来阻止肿瘤转移。

科学家们还在不断这个领域，从鼠的非转移乳腺癌细胞株中克隆出WDNM1基因，其mRNA的表达水平与肿瘤的转移表型息息相关。这些发现为未来的癌症治疗提供了新的方向和希望。

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