家族性高胆固醇血症是怎么引起的

《揭开家族性高胆固醇血症的奥秘：发病原因与发病机制简述》

让我们一同家族性高胆固醇血症（FH）的发病原因与发病机制。这是一项复杂的遗传性疾病，其背后隐藏着深层次的基因秘密。

一、根源

二、五大类别介绍

1、第一类突变堪称“隐形杀手”。它们让LDL受体在细胞膜上消失得无影无踪，是最常见的突变类型，占所有发现的一半以上。这些突变基因几乎不产生或仅产生极微量的LDL受体前体，被称为无效等位基因或“无受体合成型突变”。它们分子层面的基础可能涉及到LDL受体基因的多个方面，包括点突变导致编码受体的密码提前终止等。最近的研究发现，一例受体阴性型病人竟然出现了长达5.0kb的DN***段缺失，重组了外显子与Alu序列。

2、第二类突变表现为“运输障碍”。尽管这些突变基因能够产生LDL受体前体，但这些受体在细胞内的成熟和运输过程中遭遇了困扰，细胞膜上的LDL受体明显减少。这类突变的分子基础尚未完全清楚，但实验显示这些LDL受体能够被抗LDL受体的单克隆抗体识别，说明它们在结构上并无变化。酵母转换酶的研究也为我们揭示了其中的奥秘：单个氨基酸的替换导致信号链无法脱离酶蛋白，影响了酶蛋白进入高尔基器的速率。类似的突变在酵母酸性磷酸酶基因中也得到了验证。这些第二型突变主要影响LDL受体的1区和2区，以错义突变为多见。

3、第三类突变表现为“结合障碍”。尽管这些突变基因合成的LDL受体能够到达细胞表面，但它们却无法与配体结合。这类突变的LDL受体基因分子量基本正常，但它们的结合能力却不及正常受体的15%。研究表明，这类突变的LDL受体前体虽然可以被单克隆抗体识别，但其结合域可能发生了氨基酸序列的变化。已知LDL受体结合域包含多个重复序列，任何一个序列的缺失或双倍出现都可能导致受体结合域的结构异常。

4、第四类突变则是“内移缺陷”。成熟的LDL受体到达细胞表面后无法聚集，虽然能够结合LDL，但却无法内移。这种缺陷涉及LDL受体的跨膜区和C端尾区。研究表明，仅仅一个外显子的单个碱基突变就可能导致这种内移缺陷。最近的研究还发现，两名第四类突变的FH纯合子出现了长达5.0kb和7.8kb的DNA序列缺失，导致跨膜域和胞浆域的缺失。这种截短的LDL受体大部分被分泌到培养液中，只有少部分黏附在细胞表面。

5、第五类突变则表现为“无法再循环”。这类LDL受体的合成、与LDL的结合以及其后的内移都是正常的，但问题在于它们无法再循环到细胞膜上。这种缺陷的LDL受体与LDL结合后进入细胞后，在溶酶体内无法分离而被降解。这种突变发生在表皮生长因子前体同源域，揭示了FH发病机制的一个全新层面。黎巴嫩家族性高胆固醇血症的遗传研究及发病机制

报道指出，黎巴嫩地区的家族性高胆固醇血症（FH）发病率较高。通过对4名FH纯合子患者的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因深入研究，科研人员发现了惊人的基因突变现象。这一突变发生在编码突变第二结构域含Cys序列中段的密码子，导致原本应有的密码突变成终止密码。由此产生的后果是LDLR缺乏O-连接糖链、跨膜域及胞浆域，共计缺失了关键的160个氨基酸残基。这种特定的LDLR基因变异被命名为“黎巴嫩等位基因”。

近期，Kajinami等研究者对35例无亲缘关系的FH杂合子进行了LDLR基因研究。当分析两例来自黎巴嫩的FH家庭成员的LDLR基因时，发现了一个惊人的共同点：所有被研究的FH患者都携带相同的异常LDLR基因DN***段。由于他们都来自日本的Tonami地区，这些患者被统一命名为“FH-Tonami”。

进一步深入其发病机制，我们发现LDLR的缺陷会导致体内低密度脂蛋白（LDL）代谢出现双重异常：一是LDL产生增多，二是分解速度减缓。其中最显著的特点是LDL从血浆中的分解代谢显著下降。

通过静脉注射已用放射性核素标记的LDL进入人体，我们观察到，在正常人体内，24小时内血浆中LDL的平均分解代谢率为45%。而在FH杂合子患者体内，这一数字降至28.7%，而在纯合子患者体内更是低至17.6%。这些研究数据清晰地表明，从杂合子FH到纯合子FH，随着体内LDL受体活性的逐渐降低，LDL从血浆中的清除也相应减少。

除了血浆中LDL分解代谢的减缓，FH患者还面临体内LDL过度产生的问题。在LDL受体正常的情况下，部分IDL可以直接被肝脏的LDL受体摄取并分解代谢，而另一部分则转化为LDL。在FH患者中，由于LDL受体的缺陷，IDL的直接分解代谢受到阻碍，导致更多的IDL转化为LDL。FH患者体内LDL的产生明显增加，这进一步加剧了病情。