山东大学药学院发现新一代高效抗耐药性HIV-1抑制剂

艾滋病：一种生命威胁的传染病与抗逆转录酶药物的挑战

艾滋病，由人免疫缺陷病毒（HIV）引起，已成为全球性的健康危机。特别是在HIV-1亚型中，其生命周期的关键过程逆转录过程，已成为抗艾滋病药物设计的重要靶标。今天，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）在治疗艾滋病的高效抗逆转录病毒疗法中起到了关键作用。HIV-1病毒的高变异性给药物研发带来了极大的挑战。

随着第一代非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）如依曲韦林（ETV）和利匹韦林（RPV）的广泛应用，一些耐药毒株的出现严重影响了这些药物的疗效。尤其是一些突变株如L100A、Y181C和临床最严重的耐药株之一Y181C+K103N，对第一代药物产生了抵抗。这迫使科研人员寻求新一代、更高效、广谱的抗耐药艾滋病药物。

针对这一全球性的健康挑战，山东大学药学院药物化学研究所的刘新泳教授课题组与比利时Leuven大学医学院微生物与免疫学研究所展开合作。他们以一代抗艾滋病药物依曲韦林为先导化合物，发现了一类噻吩并嘧啶类化合物，这类化合物对HIV-1野生株及多数临床常见突变株的抗病毒活性均优于市场现有的药物。

尽管代表性化合物K-5a2在许多方面表现出优异的性能，但对于临床最常见的单突变株K103N以及双突变株Y181C+K103N，其活性仍有待提高。为了进一步提高对这些关键突变株的抑制活性，该团队采用基于靶标结构的合理药物设计策略，对K-5a2进行了系统的结构修饰。他们根据靶标三维空间的适配性要求，特别是蛋白溶剂界面柔性区域的结构特征，对其右翼、中心杂环和左翼进行了精细调整（如图1所示）。这一研究了未知的化学空间，并深入了解了该类抑制剂的构效关系。

通过多样性导向的结构修饰，他们成功克服了柔性靶标与配体精准结合模式的不可预知性。他们还设计合成了多系列噻吩并嘧啶类HIV-1 NNRTIs，并进行了严格的生物活性测试和早期成药性评价。最终，他们发现了多个对HIV-1野生株及临床常见的严重耐药株具有纳摩尔水平抑制活性的化合物。

这一研究不仅为抗击艾滋病带来了希望，也展示了科研人员在面对全球健康危机时的创新精神和科学力量。随着这些新化合物的进一步开发，我们期待它们能尽快应用于临床，为全球艾滋病患者带来福音。